Tương tác thuốc giữa Clopidogrel và thuốc ức chế bơm proton (PPI) – Đánh giá lợi ích và nguy cơ khi sử dụng kết hợp

Clopidogrel dùng đơn trị hoặc dùng trong liệu pháp chống tiểu cầu kép (DAPT) với aspirin có liên quan đến việc giảm đáng kể các biến cố huyết khối do xơ vữa động mạch, song, tác dụng phụ chảy máu đường tiêu hóa là mối quan tâm chính ở những bệnh nhân có nguy cơ cao và lớn tuổi. Các hướng dẫn thực hành lâm sàng khuyến cáo liệu pháp kết hợp với thuốc ức chế bơm proton (PPI) và liệu pháp chống tiểu cầu kép để làm giảm nguy cơ chảy máu đường tiêu hóa.[5,8] Tuy nhiên, khi sử dụng kết hợp đồng thời hai thuốc để kiểm soát tác dụng phụ của clopidogrel lại có nguy cơ xảy ra tương tác thuốc.[4]

Tương tác thuốc

Clopidogrel là một tiền chất thienopyridine cần enzyme CYP2C19 chuyển đổi thành chất chuyển hóa hoạt động để ức chế kết tập tiểu cầu. Các đa hình di truyền trong CYP2C19 có thể làm suy yếu quá trình chuyển đổi này, làm giảm hiệu quả thuốc.[2] PPI là chất ức chế isoenzyme CYP2C19 và là đồng cơ chất của CYP3A4 (omeprazole chủ yếu được chuyển hóa theo con đường này, tiếp theo là esomeprazole và lansoprazole). Do đó, việc sử dụng đồng thời PPI và clopidogrel có thể làm giảm hoạt động của clopidogrel trong việc ngăn ngừa kết tập tiểu cầu bằng cách ức chế các enzyme chính kích hoạt quá trình chuyển đổi clopidogrel thành chất chuyển hóa có hoạt tính của thuốc.[9]

Liệu pháp kết hợp Clopidogrel – PPI

PPI là thuốc chống tiết axit được sử dụng để phòng ngừa hoặc điều trị nhiều rối loạn tiêu hóa. Liệu pháp chống huyết khối có thể gây chảy máu đường tiêu hóa, đặc biệt ở những bệnh nhân có nguy cơ cao, chẳng hạn như người cao tuổi, những người có tiền sử chảy máu đường tiêu hóa hoặc bệnh dạ dày tá tràng, uống nhiều rượu, sử dụng steroid hoặc thuốc chống viêm không steroid (NSAID) mãn tính hoặc đang dùng kết hợp nhiều loại thuốc chống huyết khối. Ở những bệnh nhân đang dùng nhiều loại liệu pháp chống huyết khối khác nhau, thuốc ức chế bơm proton có thể có hiệu quả trong việc giảm nguy cơ chảy máu đường tiêu hóa, đặc biệt là do tổn thương dạ dày tá tràng.[5] Theo “Hướng dẫn chẩn đoán và điều trị hội chứng mạch vành mạn tính” của Hiệp hội Tim mạch Châu Âu (ESC) 2024 đưa ra khuyến cáo nên dự phòng PPI ở bệnh nhân hội chứng mạch vành mạn có nguy cơ xuất huyết cao đang điều trị aspirin đơn độc; liệu pháp kết tập tiểu cầu kép (DAPT) hoặc thuốc chống đông đường uống (OAC) đơn độc ở mức khuyến cáo IA.[5] 

Tóm tắt kiến thức lâm sàng của Viện Y tế và Chất lượng Điều trị Quốc gia Anh (National Institute of Health and Care Excellence – NICE) về điều trị chống tiểu cầu cũng đưa ra khuyến cáo bệnh nhân dùng clopidogrel nên bắt đầu dùng PPI nếu họ có nguy cơ cao gặp tác dụng phụ ở đường tiêu hóa. Các yếu tố nguy cơ bao gồm:[4]

• Cao tuổi (đặc biệt là > 75 tuổi)
• Có tiền sử loét dạ dày tá tràng, chảy máu đường tiêu hóa hoặc thủng dạ dày tá tràng
• Có sự hiện diện của nhiễm trùng Helicobacter pylori
• Đang sử dụng đồng thời các loại thuốc được biết là làm tăng nguy cơ chảy máu đường tiêu hóa

Đánh giá giữa lợi ích và nguy cơ

Một phân tích tổng hợp so sánh tỷ lệ mắc các biến cố tim mạch và chảy máu đường tiêu hóa ở những bệnh nhân dùng clopidogrel có và không có phối hợp thuốc ức chế bơm proton đã được thực hiện. Bài phân tích đã tổng từ 39 nghiên cứu với tổng số 214.851 bệnh nhân, trong đó 73.731 (34,3%) bệnh nhân được kết hợp clopidogrel và PPI so sánh tỷ lệ tử vong do mọi nguyên nhân, nhồi máu cơ tim, huyết khối stent và tai biến mạch máu não,… và đưa ra kết quả cho thấy PPI tuy có dấu hiệu tăng nguy cơ tim mạch ở những bệnh nhân dùng clopidogrel nhưng không phải là nguyên nhân trực tiếp gây ra kết quả xấu hơn, tương tác dược động học giữa PPI và clopidogrel rất có thể không có ý nghĩa lâm sàng, và nhấn mạnh rằng PPI có khả năng làm giảm chảy máu đường tiêu hóa ở người dùng clopidogrel. [9]

Lựa chọn PPI phù hợp

Trong bối cảnh tất cả các PPI đều có hiệu quả như nhau trong việc ức chế axit dạ dày với liều lượng thích hợp và tương tác dược động học – dược lực học với clopidogrel phần lớn được trung gian bởi các isoenzym CYP P450 ở gan ( CYP2C19 và CYP3A4 ), pantoprazole (ít phụ thuộc nhất vào chuyển hóa CYP) hoặc rabeprazole (không chuyển hóa qua CYP) có thể là lựa chọn thay thế cho omeprazole. [8,11]
Mức độ nghiêm trọng của tương tác giữa 2 loại thuốc có thể khác nhau giữa các PPI khác nhau. Cơ quan Dược phẩm Châu Âu (EMA) đã khuyến cáo không khuyến khích sử dụng đồng thời clopidogrel và omeprazole hoặc esomeprazole. Người kê đơn được khuyến cáo rằng khi cần đồng kê đơn PPI với clopidogrel, nên ưu tiên dùng lansoprazole hơn là omeprazole. Đối với các PPI khác, có thể cân nhắc sử dụng đồng thời nếu được chỉ định cụ thể. [12] Mức độ nghiêm trọng của tương tác giữa 2 loại thuốc có thể khác nhau giữa các PPI khác nhau. Rabeprazole được coi là có thể an toàn vì nó ít bị ảnh hưởng bởi CYP2C19.[11]
Hiệp hội Tim mạch Châu Âu (ESC) cũng tuyên bố khả năng xảy ra tương tác là trung bình với lansoprazole và thấp nhất với pantoprazole và rabeprazole.[4,5]

Quản lí, theo dõi và giám sát

Trong các tình huống lâm sàng mà thuốc kháng tiết axit được chỉ định cho bệnh nhân đang dùng clopidogrel để dự phòng chảy máu đường tiêu hóa (GIBP), hầu hết các PPI được sử dụng để dự phòng GIBP ở bệnh nhân dùng liệu pháp chống tiểu cầu kép đòi hỏi bệnh nhân phải đánh giá các yếu tố nguy cơ và bệnh đi kèm.[9]
Bác sĩ và chuyên gia y tế có thể cân nhắc nhóm thuốc kháng histamin H2 (H2RA) như một lựa chọn an toàn hơn do H2RA không có tương tác hoặc tác dụng lên hoạt động chống tiểu cầu của clopidogrel.[9] Tuy nhiên vẫn chưa có bằng chứng cụ thể để chứng minh về khả năng ngăn ngừa chảy máu của H2RA ở những bệnh nhân dùng liệu pháp chống tiểu cầu kép.[6] 

Tài liệu tham khảo:

1. Dược thư quốc gia Việt Nam
2. Hướng dẫn sử dụng thuốc Plavix
3. Hướng dẫn sử dụng thuốc Esomeprazole
4. Tương tác thuốc giữa clopidogrel và thuốc ức chế bơm proton (PPI): Thông tin từ Tổ chức Chuyên gia Dược tại Anh. Cảnh giác dược. URL: http://canhgiacduoc.org.vn/CanhGiacDuoc/DiemTin/2587/SPS-tuong-tac-thuoc-giua-clopidogrel-va-thuoc-uc-che-bom-proton.htm
5. Christiaan Vrints, et al. 2024 ESC Guidelines for the management of chronic coronary syndromes: Developed by the task force for the management of chronic coronary syndromes of the European Society of Cardiology (ESC) Endorsed by the European Association for Cardio-Thoracic Surgery (EACTS). European Heart Journal. 21 September 2024; Volume 45(36): 3415–3537. Doi: https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehae177 .
6. Up To Date 2024
7. FDA 2024
8. Udaya S. Tantry, et al. Clopidogrel and Proton Pump Inhibitors: Influence of Pharmacological Interactions on Clinical Outcomes and Mechanistic Explanations. JACC: Interventions. 2011 Apr, 4 (4) 365–380. Doi: 10.1016/j.jcin.2010.12.009.
9. Abdallah Damin Abukhalil, et al. Prevalence and Safety of Prescribing PPIs with Clopidogrel in Palestine. Patient Prefer Adherence. 2023 Mar 20:17:749-759. Doi: 10.2147/PPA.S404139. eCollection 2023.
10. Rhanderson N Cardoso, et al. Incidence of cardiovascular events and gastrointestinal bleeding in patients receiving clopidogrel with and without proton pump inhibitors: an updated meta-analysis. Open Heart BMJ . 2015 Jun 30;2(1):e000248. Doi: 10.1136/openhrt-2015-000248. eCollection 2015.
11. Charles E. Leonard, et al. Comparative Risk of Ischemic Stroke Among Users of Clopidogrel Together With Individual Proton Pump Inhibitors. AHA/ASA journal. Published 5 February 2015;Volume 46(3). Doi: https://doi.org/10.1161/STROKEAHA.114.006866.
12. Summary of Antiplatelet Options in Cardiovascular Disease. North Central London Joint Formulary Committee. 12 August 2022. URL: https://nclhealthandcare.org.uk/wp-content/uploads/2023/09/9_Summary_antiplatelets_NCL_CVD.pdf

Tác giả: DS. Phạm Hoàng Ngân 

Tài liệu tham khảo