Thuốc ức chế kênh đồng vận chuyển Natri-Glucose 2 (SGLT2i) – Hiệu quả trong điều trị và những tác dụng phụ cần lưu ý

Bệnh đái tháo đường tuýp 2 có xu hướng là một căn bệnh tiến triển và hầu hết bệnh nhân cần điều trị bằng cách kết hợp các thuốc hạ đường huyết. Mặc dù có nhiều loại thuốc điều trị bệnh đái tháo đường (ĐTĐ) tuýp 2, nhiều người mắc bệnh này vẫn không kiểm soát được đường huyết tốt, một số thuốc hạ đường huyết có tác dụng phụ như tăng cân hoặc hạ đường huyết. Nhóm thuốc ức chế kênh đồng vận chuyển natri – glucose 2 (SGLT2i) là một nhóm thuốc hạ đường huyết mớivới cơ chế tác động đường huyết độc lập với insulin đã mở ra cơ hội trong quản lý bệnh đái tháo đường (ĐTĐ) tuýp 2.^[1,5,6,8]

Cơ chế tác động

Chất ức chế đồng vận chuyển natri-glucose-2 (SGLT2i) được biểu hiện ở ống lượn gần và làm trung gian cho sự tái hấp thu khoảng 90% lượng glucose đã lọc. Thuốc ức chế SGLT2 thúc đẩy bài tiết glucose qua thận và do đó làm giảm nhẹ lượng glucose trong máu ở những bệnh nhân ĐTĐ tuýp 2. Chất ức chế SGLT2 làm giảm nồng độ glucose trong huyết tương bằng cách ngăn chặn sự tái hấp thu glucose đã lọc, giảm khi nồng độ trong huyết tương giảm. Do đó, chúng thường không gây hạ đường huyết khi không có liệu pháp nào khác gây hạ đường huyết. Chất ức chế SGLT2 làm giảm nhẹ huyết áp và cân nặng. ^[6,8]

Lợi ích của nhóm SGLT2i trên những cơ quan khác

Năm 2008, do có sự xuất hiện của các lo ngại liên quan đến an toàn tim mạch của các thuốc SLGT2i, Cục quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ (FDA) đã yêu cầu thực hiện các thử nghiệm lâm sàng lớn để chứng minh tính an toàn trên tim mạch với tất cả các thuốc điều trị ĐTĐ mới. Những nghiên cứu như DAPA-HF^[9] và EMPEROR-Reduced^[10] ngày càng củng cố những tác động tích cực trên thận của nhóm thuốc SGLT2i.^[11]

Lợi ích trên tim mạch và hệ hô hấp ^[11]

Chất ức chế đồng vận chuyển natri-glucose-2 (SGLT2i) đã được sử dụng để ngăn ngừa sự phát triển và tiến triển của nhiều bệnh tim mạch và hô hấp. Một số thử nghiệm có đối chứng giả dược cho thấy các biến cố tim mạch bất lợi đã giảm sau khi điều trị ở những bệnh nhân mắc bệnh ĐTĐ loại 2.

Nhóm thuốc SGLT2i được biết là tác động đến cơ tim và có tác dụng bảo vệ bằng cách giảm tốc độ tiết chemokin tiền viêm. Kết quả này chủ yếu là do tác động của SGLT2i trong việc giảm cân nặng, đặc biệt là mỡ cơ thể. Một số lợi ích tim mạch bổ sung thu được từ việc sử dụng SGLT2i bao gồm tác dụng hạ huyết áp. Các bệnh tim mạch có tỷ lệ mắc giảm bao gồm các tình trạng như rung nhĩ, nhịp tim chậm, tăng huyết áp, tăng huyết áp cấp cứu, suy tim cấp và giãn tĩnh mạch. Các bệnh hô hấp liên quan đến việc giảm tỷ lệ mắc khi sử dụng thuốc ức chế SGLT2 bao gồm phù phổi cấp, hen suyễn, viêm phế quản, COPD, ung thư phổi không tế bào nhỏ, viêm phổi, tràn dịch màng phổi, phù phổi và khối u, nhiễm trùng đường hô hấp và hội chứng ngưng thở khi ngủ.

Lợi ích trên hệ thống thận

Thuốc ức chế SGLT2 được nhắc đến như một nhóm thuốc làm giảm nguy cơ tiến triển bệnh thận.^[6]  SGLT2i ảnh hưởng đến con đường hệ thống renin-angiotensin-aldosterone (RAAS) ở thận, thuốc làm điều hòa giảm con đường này cho phép bảo vệ thận, ức chế các tổn thương do tăng lọc cầu thận.^[11] Trong một phân tích tổng hợp của 3 thử nghiệm về bệnh tim mạch, empagliflozin, canagliflozin và dapagliflozin đã được chứng minh làm giảm sự tiến triển của bệnh thận do ĐTĐ, với tác dụng tương tự được quan sát thấy ở những bệnh nhân mắc bệnh tim xơ vữa động mạch đã xác định hoặc có nhiều yếu tố nguy cơ mắc bệnh tim mạch khác. Mặc dù lợi ích có mặt trên tất cả các tỷ lệ mức lọc cầu thận ước tính (eGFR) đã nghiên cứu, nhưng lợi ích ít hơn rõ ràng ở những người mắc bệnh thận nghiêm trọng khi bắt đầu dùng thuốc SGLT2i.

Một số tác dụng phụ đáng lưu ý

Tác dụng phụ của việc sử dụng chất ức chế SGLT2 là các triệu chứng đi kèm với tình trạng lợi tiểu thẩm thấu đã được báo cáo, chẳng hạn như giảm thể tích, mất nước, hạ huyết áp tư thế đứng, chóng mặt tư thế, ngất xỉu và hạ huyết áp. Mặc dù nghiêm trọng, nhưng những tác dụng phụ này được báo cáo là không thường xuyên và xảy ra với tỷ lệ cao hơn ở những đối tượng: Bệnh nhân cao tuổi, những người dùng liều cao, những người sử dụng thuốc lợi tiểu quai và những người bị suy thận. Các tác dụng phụ thứ cấp của loại thuốc này có thể dẫn đến sụt cân quá mức và hạ huyết áp, điều này có thể không mong muốn và phải được cân nhắc trong chỉ định. Một bài báo đã báo cáo về sự gia tăng nhẹ đến trung bình các bệnh nhiễm trùng đường tiết niệu khi sử dụng SGLT2, trong đó nhiễm trùng Candida là tác dụng phụ phổ biến nhất. ^[11]

Nguy cơ tiềm ẩn bệnh đa hồng cầu ^[2,12]

Bệnh đa hồng cầu là tình trạng tăng hemoglobin và/hoặc hematocrit trên mức bình thường do tăng sản xuất dòng hồng cầu.

Ở bệnh nhân ĐTĐ tuýp 2, tăng tái hấp thu glucose thông qua kênh vận chuyển SGLT2 ở thận có thể gây ra những stress cho con đường chuyển hóa. Điều này dẫn đến tổn thương các tế bào tiết erythropoietin ở thận, kéo theo đó làm giảm nồng độ erythropoietin trong huyết thanh. Thuốc ức chế SGLT2 có thể làm giảm stress chuyển hóa ở thận thông qua ức chế kênh đồng vận chuyển này. Từ đó, erythropoietin được tăng bài tiết ở thận, yếu tố này kích thích sản xuất hồng cầu. Do đó, thuốc ức chế SGLT2 có thể là nguyên nhân gây tăng nồng độ hematocrit thứ phát sau khi tăng erythropoietin. Trong các thử nghiệm lâm sàng, tăng hematocrit so với ban đầu đã được quan sát thấy ở những bệnh nhân sử dụng empagliflozin hoặc dapagliflozin so với nhóm dùng giả dược (placebo). Trung tâm theo dõi phản ứng có hại của thuốc New Zealand (CARM) đã nhận được một báo cáo về trường hợp đa hồng cầu sau khi sử dụng empagliflozin.

Nguy cơ nhiễm toan ceton do đái tháo đường (DKA)

Trong đa số báo cáo phản ứng có hại hậu mại nghi ngờ hoặc đã xác định gặp DKA, tình trạng nhiễm toan ceton có thể kéo dài từ 3 ngày trở lên, ngay cả khi đã ngừng sử dụng thuốc ức chế SGLT2 và thực hiện xử trí DKA theo phác đồ tiêu chuẩn.^[3]

Đã có báo cáo về các trường hợp nhiễm toan ceton do đái tháo đường xảy ra sau phẫu thuật khi đã ngừng sử dụng thuốc ức chế SGLT2 trước đó 2 ngày hoặc ngắn hơn. Do đó, Để giảm nguy cơ phát triển nhiễm toan ceton sau phẫu thuật, FDA đã chấp thuận những thay đổi đối với thông tin kê đơn thuốc ức chế SGLT2: Các chuyên gia chăm sóc sức khỏe nên cân nhắc ngừng dùng canagliflozin, dapagliflozin và empagliflozin ít nhất 3 ngày và ngừng dùng ertugliflozin ít nhất 4 ngày trước khi phẫu thuật  hoặc các thủ thuật yêu cầu nhịn ăn dài, nhằm đảm bảo phần lớn thuốc được đào thải khỏi cơ thể. Khuyến cáo theo dõi tình trạng nhiễm toan ceton do đái tháo đường ở bệnh nhân sau phẫu thuật ngay cả khi đã ngừng sử dụng thuốc ức chế SGLT2. Nguy cơ nhiễm toan ceton do đái tháo đường khi dùng SGLT2i là hiếm gặp ở bệnh nhân ĐTĐ tuýp 2. ^[3,4,13,14]

Nguy cơ nhiễm trùng đường tiết niệu – sinh dục (GU) ^[15]

Năm 2015, FDA đã ban hành thông báo an toàn thuốc về nguy cơ gia tăng nhiễm trùng đường tiết niệu nghiêm trọng liên quan đến SGLT2i. FDA đã ban hành một cảnh báo khác vào năm 2018 về nguy cơ viêm cân hoại tử ở tầng sinh môn, còn được gọi là hoại thư Fournier.^[16]

Mặc dù SGLT2i có thể làm tăng nguy cơ nhiễm trùng nấm sinh dục (GMI) đặc biệt ở phụ nữ, nhưng nguy cơ nhiễm trùng tiết niệu (UTI) liên quan đến việc sử dụng SGLT2i luôn ở mức thấp trong cả RCT và các nghiên cứu quan sát. Việc ngừng sử dụng SGLT2i đã được chứng minh là làm tăng nguy cơ xảy ra các kết quả bất lợi ở những bệnh nhân bị suy tim. Lợi ích của SGLT2i thường lớn hơn nguy cơ nhiễm trùng GU ngay cả ở những người có yếu tố nguy cơ. Tiền sử nhiễm trùng GU không biến chứng không phải là chống chỉ định của SGLT2i, do đó, nên tiếp tục sử dụng SGLT2i cùng với phương pháp điều trị thích hợp cho các trường hợp nhiễm trùng tiết niệu nhẹ đến trung bình và nên giảm thiểu thời gian ngừng sử dụng SGLT2i ngay cả trong trường hợp nhiễm trùng nặng.^[15]

Đánh giá giữa lợi ích và nguy cơ  ^[1,4,5,7]

Nhóm thuốc SGLT2i vừa có kết quả tích cực đối với bệnh thận và tim mạch vừa có tác dụng phụ đáng chú ý. Một số tác dụng phụ của nhóm thuốc này tuy có nghiêm trọng nhưng tỷ lệ xảy ra thấp hoặc rất hiếm. Trong đa số nghiên cứu thử nghiệm và các tài liệu, khuyến cáo đều nhấn mạnh lợi ích mà nhóm SGLT2i đem lại lớn hơn nhiều so với bất kỳ nguy cơ tác dụng phụ nào của thuốc. Các bác sĩ và chuyên gia y tế cần xem xét đối tượng bệnh nhân phù hợp khi chỉ định thuốc nhóm SGLT2i, cân nhắc về lợi ích và nguy cơ của thuốc trước khi đưa ra hướng điều trị, đồng thời theo dõi tình trạng của người bệnh để quá trình điều trị đạt được hiệu quả nhất.

Tài liệu tham khảo 

1. Dược thư quốc gia Việt Nam V
2. Medsafe: Thuốc ức chế kênh đồng vận chuyển natri-glucose 2 (SGLT2) và nguy cơ tiềm ẩn bệnh đa hồng cầu. ADR – Cảnh Giác Dược 2023. URL: http://canhgiacduoc.org.vn/CanhGiacDuoc/DiemTin/2384/Medsafe-Thuoc-uc-che-kenh-dong-van-chuyen-natri-glucose2-SGLT2-va-nguy-co-tiem-an-benh-da-hong-cau.htm .
3. Health Canada: Cập nhật thông tin sản phẩm của các thuốc ức chế SGLT-2 tại Canada. ADR – Cảnh Giác Dược 2023. URL: http://canhgiacduoc.org.vn/CanhGiacDuoc/DiemTin/2605/Health-Canada-cap-nhat-thong-tin-san-pham-cac-thuoc-uc-che-SGLT-2.htm .
4. The American Diabetes Association Releases the Standards of Care in Diabetes—2024. Diabetes Care 2024;47(Supplement_1):S158–S178. DOI: https://doi.org/10.2337/dc24-S009
5. FDA 2024
6. Up To Date 2024
7. Dapagliflozin: Drug information. Uptodate, Inc.
8. Christine Clar, et al. Systematic review of SGLT2 receptor inhibitors in dual or triple therapy in type 2 diabetes. 2012 Oct 18;2(5):e001007. DOI: 10.1136/bmjopen-2012-001007.
9. John J.V. McMurray, et al. Dapagliflozin in Patients with Heart Failure and Reduced Ejection Fraction. NEJM. 2019;381:1995-2008. DOI: 10.1056/NEJMoa1911303.
10. Milton Packer, et al. Cardiovascular and Renal Outcomes with Empagliflozin in Heart Failure. NEJM. 2020;383:1413-1424. DOI: 10.1056/NEJMoa2022190.
11. Bains Jasleen, et al. Sodium-Glucose Cotransporter 2 (SGLT2) Inhibitors: Benefits Versus Risk. Cureus. 2023 Jan 18;15(1):e33939. doi: 7759/cureus.33939.
12. Sodium-glucose co-transporter 2 (SGLT2) inhibitors and potential risk for polycythaemia. MEDSAFE. June 2023;44(2): 35–37. URL: https://www.medsafe.govt.nz/profs/PUArticles/June2023/SGLT2-inhibitors-potential-risk-polycythaemia.html
13. Health Product InfoWatch: August 2024. Health Canada. URL: https://www.canada.ca/en/health-canada/services/drugs-health-products/medeffect-canada/health-product-infowatch/august-2024.html#a2_a1 .
14. FDA revises labels of SGLT2 inhibitors for diabetes to include warnings about too much acid in the blood and serious urinary tract infections. FDA Drug Safety Communication. URRL: https://www.fda.gov/drugs/drug-safety-and-availability/fda-revises-labels-sglt2-inhibitors-diabetes-include-warnings-about-too-much-acid-blood-and-serious
15. Veraprapas Kittipibul, et al. Genitourinary Tract Infections in Patients Taking SGLT2 Inhibitors: JACC Review Topic of the Week. JACC. 2024 Apr;83(16):1568–1578. DOI: 1016/j.jacc.2024.01.040
16. FDA warns about rare occurrences of a serious infection of the genital area with SGLT2 inhibitors for diabetes. FDA. URL: https://www.fda.gov/drugs/drug-safety-and-availability/fda-warns-about-rare-occurrences-serious-infection-genital-area-sglt2-inhibitors-diabetes