Sự tích tụ “cholesterol trong lipoprotein tỉ trọng thấp” (Low-density Lipoprotein Cholesterol, LDL-C), lipoprotein mang apoliprotein B (Apo B) và lipoprotein giàu triglycerid trong thành động mạch là yếu tố quan trọng trong quá trình hình thành mảng xơ vữa. Nhóm thuốc statin làm giảm nồng độ LDL và Apo B trong máu, LDL-C càng thấp thì nguy cơ các biến cố tim mạch càng thấp. Dựa trên các bằng chứng hiện tại, các khuyến cáo trên thế giới đều đồng thuận statin là thuốc lựa chọn đầu tay trong hạ LDL-C máu, dự phòng bệnh tim mạch do xơ vữa, tuy nhiên cần chú ý theo dõi đáp ứng điều trị và tác dụng không mong muốn của thuốc.[1,2,4]
Ảnh hưởng của statin lên lipid máu
Tác động trên Lipoprotein tỉ trọng thấp (LDL-C): Statin ức chế cạnh tranh với enzym HMGCoA reductase, qua đó giới hạn tốc độ sinh tổng hợp cholesterol. Khi nồng độ cholesterol nội bào giảm sẽ thúc đẩy tăng biểu hiện thụ thể LDL (LDL-R) trên bề mặt tế bào gan, làm tăng hấp thu các phân tử LDL trong máu, qua đó làm giảm nồng độ LDL và Apo B trong máu. Mức độ giảm LDL-C phụ thuộc vào liều lượng và các loại statin khác nhau.[2,3,5]
Tác động trên Triglycerid máu: Statin thường làm giảm nồng độ triglycerid khoảng 10-20% so với mức nền. Nhóm statin với hoạt lực mạnh (như: atorvastatin, rosuvastatin và pitavastatin) cho hoạt lực giảm triglycerid máu tốt hơn đặc biệt khi sử dụng ở liều cao hoặc trên nhóm bệnh nhân có tình trạng tăng triglycerid.[2,3,5]
Tác động trên Lipoprotein tỉ trọng cao (HDL-C): Kết quả từ một phân tích tổng hợp cho thấy mức độ tăng HDL-C trên nhóm bệnh nhân sử dụng statin dao động từ 1-10%, phụ thuộc vào liều lượng và các loại statin khác nhau. LDL-C và các lipoprotein chứa ApoB hay Non-HDL liên quan mạnh mẽ với xơ vữa động mạch, được điều trị với vai trò quan trọng của statin. Mặc dù nồng độ HDL-C cao dự đoán nguy cơ tim mạch thấp hơn, nhưng vẫn chưa rõ liệu các phương pháp điều trị làm tăng nồng độ HDL-C có làm giảm nguy cơ biến cố tim mạch hoặc tử vong hay không.[2,3,5]
Những tác động khác của statin: Ngoài tác dụng chính làm giảm LDL-C, statin còn có một số “tác dụng đa phương diện” khác, với tiềm năng giúp phòng ngừa các bệnh lý tim mạch, như: khả năng kháng viêm, chống các chất oxy hóa, vốn đã được chứng minh trong các thử nghiệm in vitro.[2,3,5,6]
Liệu pháp statin [2,4]
Liệu pháp statin hoạt lực cao là loại statin với mức liều sẽ làm giảm nồng độ LDL-C huyết tương ≥ 50% (ví dụ: atorvastatin 40 mg, rosuvastatin 20 mg);
Liệu pháp statin hoạt lực trung bình sẽ làm giảm nồng độ LDL-C huyết tương 30-50% (ví dụ: atorvastatin 10-20 mg, rosuvastatin 5-10 mg, simvastatin 20-40 mg, pravastatin 40-80 mg, lovastatin 40 mg, fluvastatin 80 mg, pitavastatin 2-4 mg;
Liệu pháp statin hoạt lực thấp sẽ làm giảm nồng độ LDL-C huyết tương <30% (ví dụ: simvastatin 10 mg, pravastatin 10-20 mg, lovastatin 20 mg, fluvastatin 20-40 mg, pitavastatin 1 mg).
Tác dụng bất lợi và tương tác thuốc
Tác dụng phụ lên cơ vân [1-5,7,8]
Trong số các biến cố bất lợi, các triệu chứng cơ liên quan đến statin (SAMS: statin-associated muscle symptoms) là hay gặp nhất. Đau cơ liên quan đến statin thường đối xứng và ảnh hưởng đến các nhóm cơ lớn (vai và xương chậu, cánh tay và chân). Các triệu chứng ghi nhận được là chuột rút, yếu cơ và đau nặng hơn khi tập thể dục. Hoại tử cơ vân là thể lâm sàng tổn thương cơ nặng nề, biểu hiện bởi: đau cơ, hoại tử cơ và myoglobulin niệu có thể dẫn đến tổn thương thận cấp hoặc thậm chí là tử vong. Trong hoại tử cơ vân, nồng độ CK (creatinin kinase) thường tăng trên 10 lần, đôi khi lên đến 40 lần giới hạn trên. Tần suất hoại tử cơ vân trên lâm sàng rơi vào khoảng: 1-3 trường hợp/100.000 BN-năm.
Hầu hết phản ứng có hại của statin đều liên quan đến liều dùng. Trong đó, bệnh nhân có nguy cơ tổn thương cơ lớn hơn khi sử dụng statin liều cao hơn. Khi xuất hiện triệu chứng trên cơ, có thể đánh giá mối liên quan giữa thuốc và phản ứng có hại dựa vào thang điểm SAMS-CI. Để xử trí phản ứng cần ngừng sử dụng statin, đánh giá các nguyên nhân khác có thể dẫn tới phản ứng và xem xét thời gian cải thiện phản ứng. Tùy thuộc vào số điểm SAMS-CI và tình trạng hồi phục sau khi ngừng thuốc, có thể khởi đầu lại bằng statin đã sử dụng với liều thấp hơn, sử dụng chế độ liều cách ngày hoặc chuyển sang loại statin khác
Tác dụng phụ lên gan
Nồng độ ALT (Alanine aminotransferase) trong máu thường được sử dụng để đánh giá tổn thương tế bào gan. Hiện tượng tăng ALT nhẹ xảy ra ở 0,5-2% các trường hợp điều trị với statin và thường gặp hơn khi dùng statin mạnh hoặc ở liều cao[2,5,7]. Năm 2012 Cục quản lí thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ (FDA) đã phê duyệt những thay đổi quan trọng về nhãn an toàn cho nhóm thuốc hạ cholesterol được gọi là statin, khuyến cáo rằng nên thực hiện xét nghiệm men gan trước khi bắt đầu liệu pháp statin và theo chỉ định lâm sàng sau đó[10]. Tuy nhiên, tổn thương dẫn đến suy gan rất hiếm khi xảy ra, vì vậy việc theo dõi ALT thường quy trong quá trình điều trị là không khuyến cáo. Ngoài ra, một số nghiên cứu còn ghi nhận không có dấu hiệu nào cho thấy statin sẽ làm bệnh gan tệ hơn ở nhóm bệnh nhân có tăng nhẹ ALT do gan nhiễm mỡ [2,5,10].
Tăng nguy cơ mắc đái tháo đường (ĐTĐ)
Bệnh nhân đang điều trị statin có tăng nhẹ nguy cơ rối loạn đường huyết và tiến triển thành ĐTĐ tuýp 2. Để hiểu rõ cơ chế gây ra tác dụng phụ này, các nghiên cứu ngẫu nhiên Mendel cho thấy nhóm dân số có enzym HMG-CoA reductase đa hình làm giảm tổng hợp cholesterol có nguy cơ cao hơn[2,9]. Một số nghiên cứu đã chỉ ra rằng đây là tác dụng phụ liên quan đến liều [2,7]. Bằng chứng từ các nghiên cứu thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên (RCTs) và các nghiên cứu di truyền chỉ ra rằng việc điều trị bằng statin liên quan đến việc tăng nhẹ nguy cơ mắc tiểu đường mới khởi phát khoảng 1/1000 ca bệnh nhân mỗi năm tiếp xúc, nhưng cũng ngăn ngừa được 5 biến cố tim mạch mới.[7]
Nguy cơ xuất hiện ĐTĐ mới tăng nhẹ trên nhóm dân số sử dụng statin mạnh ở liều cao, người lớn tuổi, tình trạng thừa cân hoặc đề kháng với insulin và thời gian sử dụng statin. Nhìn chung, lợi ích từ việc giảm tuyệt đối các nguy cơ bệnh lý tim mạch ở nhóm bệnh nhân nguy cơ cao rõ ràng vượt xa tác dụng phụ làm tăng nhẹ tỉ lệ mới mắc ĐTĐ[2,4,5]. Bệnh nhân cần được đảm bảo rằng lợi ích của statin trong việc ngăn ngừa các biến cố tim mạch lớn hơn nhiều so với nguy cơ tiềm ẩn do tăng glucose huyết tương, đặc biệt ở những người có HbA1c tăng cao.[7,10]
Tác dụng phụ lên chức năng thận [1,2,5,7,10]
Hiện không có bằng chứng rõ ràng về tác dụng có lợi hoặc bất lợi của statin trên chức năng thận. Tỉ lệ tăng protein niệu đã được báo cáo khi sử dụng với tất cả các loại statin, tuy nhiên rosuvastatin là được nghiên cứu chi tiết hơn cả. Tiểu protein liên quan đến statin có nguồn gốc từ ống thận, thường xảy ra thoáng qua, có lẽ là do hiện tượng giảm hấp thu chứ không hẳn là do rối loạn chức năng cầu thận. Cần lưu ý, mối liên quan giữa bệnh thận mạn và bệnh tim mạch, những trường hợp có eGFR giảm được xếp vào nhóm nguy cơ cao hoặc rất cao với mức LDL-C mục tiêu tương ứng 1,8/1,4 mmol/L. Do đó, những BN mắc bệnh thận mạn cần được quản lý cẩn trọng để đạt LDL-C mục tiêu với statin nhưng vẫn đảm bảo an toàn.
Yếu tố di truyền liên quan đến khả năng đáp ứng thuốc statin
Cơ chế cụ thể về sự khác biệt trong đáp ứng với statin giữa người Châu Á và người phương Tây chưa được làm sáng tỏ đầy đủ. Đến nay, một số nghiên cứu đã báo cáo yếu tố di truyền có liên quan đến sự khác biệt trong đáp ứng với statin và phản ứng có hại của các thuốc này, điều này có thể giải thích sự khác biệt về chủng tộc giữa người Châu Á và người phương Tây.[3]
Một số nghiên cứu đã ghi nhận các chủng tộc có đáp ứng khác nhau với các thuốc nhóm statin. Cụ thể, với bệnh nhân người Nhật Bản, liều statin thấp hơn đã chứng minh giảm nguy cơ tương đối mắc biến cố tim mạch tương tự so với người Châu Âu sử dụng statin liều cao hơn.[12] FDA cũng khuyến cáo giảm liều rosuvastatin ở bệnh nhân người Châu Á vì các nghiên cứu dược động học cho thấy nồng độ thuốc trong máu ở người Châu Á cao gấp 2 lần so với người da trắng khi sử dụng cùng mức liều rosuvastatin.[13] Ngoài ra, thời gian cần sử dụng statin để hạ lipid máu ở người phương Tây dài hơn đáng kể so với người Châu Á. Yếu tố di truyền chính quyết định đến dược động học của rosuvastatin là đa hình 421C>A trong gen vận chuyển thuốc ABCG2, tác dụng giảm LDL-C của rosuvastatin cũng bị ảnh hưởng bởi biến thể di truyền.[3]
Một nghiên cứu trên toàn bộ bộ gen ở bệnh nhân được điều trị bằng simvastatin đã phát hiện được mối liên quan đáng kể giữa các đa hình đơn nucleotid (SNP) nằm trong gen SLCO1B1 trên nhiễm sắc thể số 12 và phản ứng có hại trên cơ của statin.[3]
Tương tác thuốc [1,2,5]
Một số tương tác thuốc quan trọng với statin đã được mô tả và có thể làm tăng nguy cơ các tác dụng phụ. Các chất nền cho enzym CYP có thể cản trở quá trình chuyển hóa statin, và ngược lại, điều trị với statin có thể cản trở quá trình dị hóa các thuốc khác khi được chuyển hóa bởi cùng một hệ thống enzym. Cần tránh kết hợp điều trị giữa statin với gemfibrozil, do sự phối hợp này làm tăng nguy cơ mắc các bệnh lý cơ. Trong khi đó, nguy cơ sẽ không tăng hoặc tăng rất ít khi kết hợp statin với các thuốc khác thuộc nhóm fibrate, chẳng hạn như: fenofibrate, bezafibrate hoặc ciprofibrate
Đánh giá giữa lợi ích và nguy cơ [2,4,10]
Phản ứng có hại ở nhóm statin thường xảy ra ít hơn so với hầu hết các nhóm thuốc hạ lipid khác UTD. Thông tin về khả năng xảy ra các tác dụng phụ về nhận thức thường không nghiêm trọng và có thể hồi phục (ví dụ: mất trí nhớ, lú lẫn,…). Từ các tài liệu hướng dẫn và khuyến cáo của Việt Nam và thế giới đều nhấn mạnh rằng các lợi ích về tim mạch và tính an toàn lâu dài của liệu pháp statin lớn hơn nhiều so với bất kỳ nguy cơ tác dụng phụ nào của thuốc.
Các bác sĩ và chuyên gia y tế cần cân nhắc về lợi ích và nguy cơ của thuốc trước khi đưa ra hướng điều trị, đồng thời theo dõi tình trạng của người bệnh để quá trình điều trị đạt được hiệu quả nhất.
Thông số cần giám sát [1,2,5]
Creatine kinase – Không nên theo dõi thường xuyên creatine kinase (CK) trong huyết thanh, nhưng việc lấy mức CK ban đầu trước khi bắt đầu liệu pháp statin là hữu ích. Bệnh nhân được điều trị bằng statin nên được cảnh báo để báo cáo về tình trạng đau hoặc yếu cơ mới khởi phát.
Aminotransferase – Kiểm tra mức aminotransferase ban đầu trước khi bắt đầu liệu pháp statin; việc theo dõi thường xuyên các mức này không cần thiết đối với những bệnh nhân dùng statin.
Hormone kích thích tuyến giáp – Kiểm tra nồng độ hormone kích thích tuyến giáp trước khi bắt đầu điều trị bằng statin
Tài liệu tham khảo:
1. Dược thư quốc gia Việt Nam
2. Khuyến cáo của Hội Tim mạch học Việt Nam về điều trị rối loạn lipid máu năm 2024. URL: https:llvas.org.vn/uploadl2024l8lsmalVc20248l69249nsjsb.pdf
3. Nguyễn Thị Tuyến. Statin: liều dùng khuyến cáo ở người Châu Á Cảnh giác dược. URL:
hjtpS;//magazine.canhgiacduoc.org.vn/Manazine/Details/268
4. AHA Guideline on the Management of Blood Cholesterol2018. 10 November 2018; 139(25). DOI: https : //do i. or g/ 1 0. I 1 6 _V-C_IR. 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 6 2 5
5. Up To Date2024
6. Jean Davignon, et al. Beneficial Cardiovascular Pleiotropic Effects of Statins. AHA journals. Published 15 June 2004;109(23). DOI: https : I I doi.orsl 10, 1 1 6 1/0 1,CIR.0000 I 3 1 5 1 7.27. Frangois Mach, et al. Adverse effects of statin therapy: perception vs. the evidence – focus on glucose homeostasis, cognitive, renal and hepatic function, haemorrhagic stroke and cataract. European Heart Journal.14 July 2018;39(27):2526-2539. DOI : https://doi.orell0. 1 093/eurh eartiI ehv 1 82
8. Robert S Rosenson, et al. “Statin muscle-related adverse events”, Uptodate, TW Post, Uptodate, Waltham, MAa.
9. Marianne Benn, et aI. Mendelian randomisation study. BMJ. 24 April 20I7;357:j1648. DOI: https://doi.ore/10.l136,bmi.il648
10.FDA Drug Safety Communication: Important safety label changes to cholesterol-lowering statin drugs. FDA.2014
11.FDA Drug Safety Communication: Interactions between certain HIV or hepatitis C drugs and cholesterol-lowering statin drugs can increase the risk of muscle injury. FDA.2016.
l2.Haruo Nakamura, et al. Primary prevention of cardiovascular disease with pravastatin in Japan (MEGA Study): a prospective randomised controlled trial. 2006 Sep 30;368(9542):1155-63. DOI: 1_ 0, 1-0 1 _6/5- 0_r 4!0 :67 3 6 ( _0 6:) 6::9_47 2 : s
13. Food and Drug Administration(2022), “Crestor (rosuvastatin calcium) tablets”, Labeling-Package Insert, from https:lld:ailym:ed.nlm.nih,gov/dailymed/druglnfo,cfm?setid:325a5d0s:991214015: 9fcd- 1 655fb504cee#section- 14
14.ASCVD Risk Estimator Plus. ACC. URL: https://tools.acc.org/ascvd-risk-estimatorplus/#! /calculate/estimate/
