Febuxostat và điều trị bệnh gout:

Febuxostat, với liều 80 mg và 120 mg, được chỉ định để điều trị tăng acid uric máu mạn tính trong các trường hợp đã xảy ra lắng đọng urat (bao gồm tiền sử hoặc hiện tại có hạt tophi hoặc viêm khớp do gout). Febuxostat liều 120 mg được chỉ định để phòng ngừa và điều trị tăng acid uric máu ở người trưởng thành đang hóa trị liệu để điều trị các bệnh lý huyết học ác tính, có nguy cơ mắc hội chứng ly giải khối u mức độ trung bình đến nặng. ^[1,2] Lời khuyên trong bài viết này liên quan đến điều trị tăng acid uric máu mãn tính (bệnh gout).

Bệnh gout là một loại viêm khớp gây ra bởi các tinh thể urat monosodium hình thành bên trong và xung quanh khớp, gây ra những cơn đau dữ dội, nóng và sưng đột ngột. Bệnh gout có liên quan đến việc tăng nguy cơ mắc bệnh tim mạch và tử vong do tim mạch. Các đợt cấp của bệnh có thể xảy ra khi bắt đầu điều trị hạ urat do thay đổi nồng độ acid uric huyết thanh dẫn đến huy động urat từ các mô lắng đọng. Để quản lý các đợt cấp bệnh gout có thể cần sử dụng thuốc chống viêm không steroid, colchicin hoặc corticosteroid đường uống. ^[3]

1. Thận trọng khi chỉ định Febuxostat ở bệnh nhân có tiền sử bệnh tim mạch nặng

Nghiên cứu CARES ^[4]

Một nghiên cứu lâm sàng về tính an toàn trên tim mạch của Febuxostat và Allopurinol ở những người mắc bệnh gout và các bệnh lý tim mạch đi kèm (CARES – Cardiovascular Safety of Febuxostat and Allopurinol in Patients with Gout and Cardiovascular Morbidities) được thực hiện bởi William B. White và đồng nghiệp. Kết quả nghiên cứu cho thấy tỷ lệ tử vong do tim mạch cao hơn ở nhóm dùng febuxostat so với nhóm dùng allopurinol (tương ứng là 4,3% so với 3,2%), tỷ lệ tử vong do mọi nguyên nhân ở những bệnh nhân dùng febuxostat cũng cao hơn (tương ứng là 7,8% so với 6,4%).

Nghiên cứu FAST ^[5]

Cơ quan Dược phẩm Châu Âu (The European Medicines Agency) đã yêu cầu thực hiện một nghiên cứu lâm sàng tạm dịch là thử nghiệm hợp lý giữa Febuxostat và Allopurinol (FAST – Protocol of the Febuxostat versus Allopurinol Streamlined Trial). Nghiên cứu FAST là một thử nghiệm nhãn mở (open-label), chỉ người phân tích kết quả không biết bệnh nhân thuộc nhóm nào (PROBE). Nhằm đánh giá nguy cơ xảy ra các biến cố tim mạch khi sử dụng Febuxostat so với Allopurinol ở 6128 bệnh nhân tuyển chọn từ Anh, Đan Mạch và Thuỵ Điển, tất cả đối tượng được tuyển chọn đều mắc bệnh gout và có kèm theo ít nhất một yếu tố nguy cơ về tim mạch. Kết quả nghiên cứu FAST kết luận rằng febuxostat không thua kém liệu pháp allopurinol về tiêu chí tim mạch chính, khác với kết quả nghiên cứu CARES, việc sử dụng febuxostat lâu dài không liên quan đến việc tăng nguy cơ tử vong hoặc tử vong do tim mạch so với allopurinol.

Sau khi xem xét các kết quả nghiên cứu FAST và lời khuyên từ Nhóm chuyên gia cố vấn cảnh giác dược (PEAG) của Ủy ban thuốc cho con người (CHM), thông tin sản phẩm của febuxostat đã được cập nhật để bao gồm các kết quả nghiên cứu. Thông tin sản phẩm vẫn giữ nguyên cảnh báo về rối loạn tim mạch và khuyên rằng nên thận trọng khi điều trị cho những bệnh nhân mắc các bệnh tim mạch nặng từ trước bằng febuxostat. Đặc biệt, nên thận trọng khi sử dụng thuốc ở bệnh nhân mắc các bệnh tim mạch nghiêm trọng có nồng độ tinh thể urat cao và có hạt tophi hoặc những người bắt đầu điều trị hạ urat. Các bác sĩ kê đơn nên điều chỉnh liều febuxostat một cách thích hợp để giảm thiểu các đợt cấp bệnh gout sau khi bắt đầu điều trị, do đó giảm thiểu tình trạng viêm thêm.

Sau khi rà soát dữ liệu, trong đó có các nghiên cứu trên, các cơ quan quản lý trên thế giới như Cơ quan Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ (FDA), Cơ quan Dược phẩm châu Âu (EMA), Cơ quan quản lý Dược phẩm Úc (TGA), Cơ quan Khoa học sức khỏe Singapore (HSA) đều tăng cường cảnh báo nguy cơ trên tim mạch trong tờ thông tin sản phẩm febuxostat và đưa ra lời khuyên dành cho các chuyên gia chăm sóc sức khỏe, cân nhắc các thông tin trên khi kê đơn febuxostat, đặc biệt cho những bệnh nhân có tiền sử bệnh tim mạch. ^[5,6,8,9] Ở những bệnh nhân mắc bệnh tim thiếu máu cục bộ hoặc suy tim sung huyết, không nên điều trị bằng febuxostat.

FDA cập nhật cảnh báo đóng hộp (Boxed Warning) ^[6]

21 tháng 2 năm 2019, Cơ quan Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ (FDA) đã đưa ra cảnh báo, chỉ ra rằng Uloric (febuxostat) có thể làm tăng tỷ lệ tử vong do tim mạch và tử vong do mọi nguyên nhân so với allopurinol ở bệnh nhân mắc bệnh gout. FDA đã cập nhật thông tin kê đơn Uloric và yêu cầu thêm Cảnh báo đóng hộp của Hoa kỳ:

2. Phản ứng quá mẫn nghiêm trọng khi sử dụng Febuxostat

Một trong những phản ứng phụ có hại cần cân nhắc trong chỉ định của Febuxostat là phản ứng quá mẫn trên da. Các phản ứng quá mẫn muộn có thể xảy ra bao gồm phát ban da dạng sởi và các phản ứng phụ nghiêm trọng ở da (SCAR). SCAR bao gồm phản ứng thuốc với tăng bạch cầu ái toan và các triệu chứng toàn thân (hội chứng DRESS), hội chứng Stevens-Johnson và hoại tử biểu bì nhiễm độc (TEN). Các phản ứng quá mẫn khác bao gồm viêm đa cơ tăng bạch cầu ái toan. ^[6]

Febuxostat được khuyến cáo là thuốc thay thế cho bệnh nhân gout có tiền sử quá mẫn với allopurinol hoặc mang gen alen HLA-B*5801. Tuy nhiên cũng có một số trường hợp bệnh nhân xuất hiện phản ứng quá mẫn nghiêm trọng khi sử dụng thay thế febuxostat để điều trị tăng acid uric máu. ^[1]

Đã có những báo cáo hiếm gặp nhưng nghiêm trọng về phản ứng quá mẫn với febuxostat, một số có liên quan đến các triệu chứng toàn thân. Chúng bao gồm các báo cáo hiếm gặp về hội chứng Stevens-Johnson và sốc phản vệ cấp tính (tỉ lệ: ≥ 1/10.000 đến < 1/1000). Trong hầu hết các trường hợp, phản ứng xảy ra trong tháng điều trị đầu tiên. Một số bệnh nhân có phản ứng quá mẫn với febuxostat đã được báo cáo là có tiền sử quá mẫn với allopurinol và/hoặc kèm bệnh thận. ^[7]

Năm 2015, Tạp chí Dược lâm sàng và Điều trị tại Hoa Kỳ đã báo cáo về trường hợp đầu tiên được xác định mắc DRESS liên quan đến febuxostat. Một người đàn ông 81 tuổi có tiền sử bệnh gout đến phòng khám với tình trạng phát ban toàn thân trong 2 ngày sau khi dùng febuxostat cùng thời điểm xuất hiện triệu chứng, ông bị phát ban toàn thân kèm theo sốt cao. Xét nghiệm cho thấy men gan tăng cao và tổn thương thận cấp tính. Bệnh nhân sau khi được xác định tình trạng trên được gây ra bởi febuxostat nên đã được chỉ định ngừng sử dụng thuốc để tránh xảy ra các biên chứng nghiêm trọng hơn. ^[10] Một báo cáo khác đã được đăng bởi Hiệp hội Dị ứng và Miễn dịch học tại Ý về trường hợp của một bệnh nhân được điều trị bằng febuxostat và phát triển hội chứng DRESS trên người.^[11]

Hoại tử biểu bì do nhiễm độc do sử dụng Febuxostat đã xuất hiện trên một ca lâm sàng được báo cáo trên Tạp chí Trị liệu Hoa Kỳ, năm 2020. Bệnh nhân được chỉ định liệu pháp hạ urat máu chuyển từ allopurinol sang febuxostat (40 mg mỗi ngày) do kiểm soát axit uric huyết thanh kém. Sau 2 ngày sử dụng thuốc thay thế, bệnh nhân bị phát ban lan tỏa khắp người, mí mắt sưng và khó nuốt. Febuxostat đã được ngừng sử dụng và bệnh nhân được chỉ định loratadine (10 mg mỗi ngày). Tuy nhiên, các tổn thương trên da trở nên nghiêm trọng hơn trong vòng 48 giờ. Chẩn đoán hoại tử biểu bì nhiễm độc đã được đưa ra. Điểm hoại tử biểu bì nhiễm độc (SCORTEN) được tính là 3,6. Bệnh nhân sau đó đã được tích cực điều trị và tình trạng cải thiện dần. ^[12]

Viêm đa cơ tăng bạch cầu ái toan liên quan đến febuxostat ở bệnh nhân bị u lympho không Hodgkin tế bào B vùng rìa (marginal zone lymphoma – MZL) cũng đã được báo cáo. Bệnh nhân 50 tuổi, mới được chẩn đoán mắc MZL sau 3 tuần bắt đầu dùng febuxostat. Sinh thiết cơ cho thấy hoại tử cơ ngoài thâm nhiễm viêm ái toan ở nội cơ và quanh cơ. Bệnh nhân sau đó được chỉ định ngừng dùng febuxostat, các triệu chứng nhanh chóng thuyên giảm và xét nghiệm máu trở lại bình thường 8 ngày sau đó. ^[13]